Encuentran relación de los trastornos en la inmunidad del cerebro fetal con desórdenes del desarrollo neuronal

Los hallazgos del Instituto Weizmann en ratones podrían ayudar a explicar cómo infecciones virales durante el embarazo aumentan el riesgo de autismo y esquizofrenia en la descendencia
Trastornos en el desarrollo del sistema inmunitario del feto, tales como los causados por infecciones virales en la madre, pueden ser un factor esencial en la aparición de ciertos trastornos del desarrollo neuronal en una etapa posterior. Este descubrimiento se basa en un estudio del Instituto Weizmann publicado en Science el 23 de junio.
El estudio puede explicar, entre otras cosas, cómo una madre infectada durante el embarazo por el citomegalovirus (CMV), el cual afecta su sistema inmunitario y el del feto, incrementa el riesgo de que su descendencia desarrolle autismo o esquizofrenia, en algunos casos varios años después. Este aumento del riesgo de padecer trastornos del desarrollo neuronal fue descubierto hace varios años en estudios epidemiológicos y confirmado en ratones modelo. El estudio del Weizmann, dirigido por el Dr. Ido Amit y por la Prof. Michal Schwartz, de los Departamentos de Inmunología y Neurobiología, respectivamente, provee una posible explicación de este incremento a nivel celular y de mecanismo molecular.
“Estudios anteriores mostraron que la etapa del embarazo en la cual el sistema inmunitario de la madre es afectado juega un papel en el tipo de daño cerebral que puede desarrollar el niño. Por ejemplo, una infección viral en etapas tempranas del embarazo aumenta el riesgo de autismo, mientras que una infección en etapas posteriores aumenta el riesgo de esquizofrenia”, dice Amit. “Nos propusimos examinar los mecanismos detrás de estos fenómenos y al mismo tiempo nos enfocamos en el papel que juega el sistema inmunitario en el desarrollo del cerebro.”
Orit Matcovitch-Natan, una estudiante de posgrado en común entre los laboratorios de Amit y Schwartz, junto a otros miembros de los dos equipos, estudió las únicas células inmunitarias presentes en el cerebro, las microglías, que contribuyen al desarrollo y mantenimiento del cerebro. Los científicos descubrieron que el desarrollo de estas células en los fetos de ratón y en ratones recién nacidos procede en tres distintas etapas, paralelas a las etapas del desarrollo del cerebro: células primitivas que pueblan el cerebro del embrión poco después de su incepción, pre-microglía y células adultas. Al estudiar el genoma de estas células y realizar pruebas extensivas, los científicos fueron capaces de definir cada etapa en términos de sus genes activos, sus mecanismos de control y sus características epigenéticas, es decir la activación de proteínas que “empacan” al ADN y afectan la expresión de los genes durante el desarrollo. Los científicos también caracterizaron las funciones de algunos de estos genes en la microglía, contribuyendo así a un entendimiento profundo de los procesos de desarrollo.
La segunda etapa, aquella de la pre-microglía, resultó ser la más sensible a los trastornos. Esta etapa abarca desde un poco antes del nacimiento hasta un poco después del mismo, justo cuando el cerebro en desarrollo atraviesa el proceso vital de “poda”, durante el cual sinapsis inapropiadas entre las neuronas son eliminadas. La pre-microglía juega un papel importante en la poda, ayudando a eliminar redes neuronales superfluas, y a dar forma y fortalecer las conexiones entre las neuronas que permanecen. Cuando los científicos expusieron los cerebros de ratones embarazadas a materiales sintéticos que imitan una infección por el CMV, descubrieron que el desarrollo de la pre-microglía en las crías fue afectado. Genes involucrados en la maduración de estas células fueron expresados en el momento erróneo y las células pasaron a una etapa adulta antes de lo normal. Las crías exhibieron posteriormente un comportamiento anormal, que incluyó trastornos en la interacción social y comportamientos similares a aquellos de las personas con esquizofrenia.
“Hemos descubierto que es esencial para el desarrollo de las células inmunitarias en el cerebro  estar sincronizadas con el desarrollo del propio cerebro,” dice Schwartz. “El paso prematuro de la microglía a la etapa adulta en ratones resultó en un malfuncionamiento del cerebro posteriormente. A pesar de que estos resultados fueron obtenidos en ratones, los científicos suponen que trastornos en la coordinación entre el desarrollo de la microglía y del cerebro contribuyen a un incremento en el riesgo de sufrir desórdenes del desarrollo neuronal, tales como autismo y esquizofrenia en seres humanos. Los científicos creen que la intensificada respuesta inmunitaria a infecciones virales en el cuerpo de la madre puede ser la responsable de afectar el ritmo del desarrollo de la microglía.
“Nuestra investigación ha abierto el camino para estudiar los efectos de otros virus en el sistema inmunitario de la madre en general y en el desarrollo cerebral de su cría. También podría fomentar el estudio de trastornos del neurodesarrollo y sus conexiones con el sistema inmunitario,” dice Orit Matcovitch-Natan.
En otra serie de experimentos, los científicos del Weizmann establecieron una conexión entre el desarrollo de la microglía en los cerebros de ratones y los microbios del intestino, el microbioma. Ellos descubrieron que en el caso de ratones recién nacidos que eran libres de microbios, el desarrollo de la microglía fue retrasado. Este descubrimiento sugiere que en el caso de bebés humanos, los factores que afectan al microbioma, ya sean naturales como el amamantamiento, o terapéuticos como los antibióticos, podrían afectar las células inmunitarias del cerebro del bebé y consecuentemente su desarrollo cerebral. Todavía no se sabe hasta qué punto los resultados de esta investigación desarrollada en ratones sean relevantes en seres humanos, pero los científicos esperan que al entender mejor este proceso, se pueda en un futuro prevenir ciertos desórdenes neurológicos en bebés que son causados por trastornos en el sistema inmunitario de la madre.
En este estudio participaron la Dra. Deborah R. Winter, Amir Giladi, Eyal David y la Dra. Hadas Keren-Shaul, así como el Dr. Eran Elinav y Christoph Thaiss, del Departamento de Inmunología, e Hila Ben-Yehuda, Merav Cohen y el Dr. Kuti Baruch, del Departamento de Neurobiología. Matcovitch-Natan y Amit Spinrad, quien también es estudiante de posgrado, pertenecen a los dos departamentos. También el Prof. Michael H. Sieweke, del Centre National de la Recherche Scientifique, Francia, participó en el estudio. ■