Se calcula que el 90 por ciento de las muertes por cáncer de mama se deben a complicaciones derivadas de la metástasis, un proceso en el que las células cancerosas se desprenden del lugar donde se formaron, viajan por el sistema circulatorio sanguíneo o linfático y forman nuevos tumores metastásicos en otras partes del cuerpo. A falta de un tratamiento eficaz para bloquear este proceso, es necesario atacar no sólo el tumor primario, sino también su potencial metastásico cuando se diagnostican tipos de cáncer de mama muy invasivos y/o en fase avanzada.
Las células cancerosas utilizan unas protuberancias en forma de pies llamadas invadopodios para degradar el tejido subyacente, entrar en el torrente sanguíneo y formar metástasis en otros órganos. Hace aproximadamente cuatro años, la Dra. Hava Gil-Henn e investigadores de la Facultad de Medicina Azrieli de la Universidad Bar-Ilan revelaron dos pistas importantes sobre la formación de invadopodios: el nivel celular de las proteínas Pyk2 y cortactina aumentaba sospechosamente cuando la célula entraba en su fase maligna, pero cuando la célula perdía su capacidad de producir Pyk2, no se observaba metástasis alguna.
En un estudio reciente que amplía este hallazgo, el Dr. Gil-Henn y el Prof. Jordan Chill, del Departamento de Química de Bar-Ilan, caracterizaron la interacción entre estas proteínas asociadas y demostraron que esta interacción es un requisito previo para la formación de metástasis de las células cancerosas. Además, determinaron el mecanismo por el que la interacción cortactina-Pyk2 afecta a la formación de invadopodios y definieron la estructura del complejo entre estas dos proteínas. Las conclusiones del equipo de investigación, del que también formaban parte el Dr. Shams Twafra y la Dra. Chana Sokolik, se publicaron en la revista Oncogene.
En el reciente estudio, los investigadores definieron el segmento preciso de la proteína implicado en la interacción entre Pyk2 y la cortactina. El pequeño segmento, conocido como péptido, se sintetizó en el laboratorio y se administró a ratones portadores de cáncer de mama. El péptido sintetizado compitió con éxito con la proteína natural Pyk2 por la «atención» de la cortactina y esencialmente bloqueó el acceso de Pyk2 a ella. Esto inhibió la formación de invadopodios similares a patas y, como resultado, los pulmones de los ratones se mantuvieron mucho más sanos, con muy pocas metástasis, si es que hubo alguna.
«Nos entusiasmó ver que la idea de utilizar el motivo de unión de Pyk2 a la cortactina como inhibidor de los invadopodios funcionaba en vivo bastante bien», afirma la Dra. Hava Gil-Henn, coautora del estudio. «Esto sirvió para demostrar el potencial clínico de inhibir la interacción recién descubierta».
Sorprendentemente, todo esto se logró utilizando un segmento muy pequeño de Pyk2, que abarcaba sólo 19 de sus 1.009 bloques de construcción de aminoácidos. Esto se observó, como se ha señalado, en la disminución de la metástasis pulmonar en el modelo de ratón de cáncer de mama. Además, redujo en gran medida la invasividad de las células tumorales de mama, detuvo la maduración de los invadopodios en las células tumorales y disminuyó la tasa de polimerización de la actina, necesaria para la progresión en la formación de invadopodios. Todos estos hallazgos aportaron pruebas inequívocas de que el péptido de 19 aminoácidos bloquea realmente la metástasis.
El profesor Jordan Chill, especializado en determinar la estructura tridimensional de las proteínas, se unió al equipo de investigación para determinar cómo bloquea el péptido la metástasis. «El proceso de desarrollo de un fármaco exitoso a partir de un péptido inhibidor es extremadamente exigente y resulta casi imposible de completar sin una visión estructural del complejo entre el péptido y su diana, en este caso la cortactina», afirma el Prof. Chill. Mediante un experimento de RMN conocido como NOESY, se determinó la posición de cada uno de los 881 átomos de la proteína cortactina y los 315 átomos del péptido, creando una imagen tridimensional de la estructura.
La posición espacial de los átomos es el secreto para comprender la fuerza de la unión entre las proteínas, lo que es fundamental para crear un fármaco que impida eficazmente esa unión. Para ilustrar esto, se descubrió que el aminoácido número 10 del péptido encaja exactamente en la «ranura» de la cortactina y no debe cambiarse, mientras que el aminoácido número 11 mira hacia fuera y su identidad exacta es menos importante.
El Dr. Gil-Henn y el Prof. Chill se centran ahora en transformar el péptido en un fármaco candidato mejor. Se están probando diferentes secuencias de aminoácidos para obtener un producto que proporcione una unión más fuerte y específica en el sitio diana de la cortactina. La especificidad es crucial porque el sitio de la cortactina donde se produce la unión, conocido como SH3, es similar a los sitios SH3 de otras proteínas, y cualquier unión no deseada a otra proteína podría causar efectos secundarios.
La combinación de biología celular (descubrimiento de las dos proteínas y demostración de que podemos bloquear eficazmente la metástasis) y biología estructural (que nos da el cómo y el porqué de esta unión) acerca a la ciencia a la lucha contra el cáncer de mama de una forma que antes no era posible. Los investigadores esperan que este avance conduzca al desarrollo de un fármaco que inhiba la formación de metástasis y pase a formar parte de los enfoques terapéuticos disponibles para mejorar las posibilidades de supervivencia y la calidad de vida de las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama invasivo y otros cánceres metastásicos.