Científicos del Instituto Weizmann de Ciencias y del Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ), junto con colegas de Israel, Alemania y Estados Unidos, han descubierto que el microbioma intestinal puede modular la eficacia de la inmunoterapia celular CAR-T en pacientes con linfomas de células B. La información microbiológica individualizada obtenida de los microbiomas intestinales de los pacientes antes del inicio de la terapia CAR-T podría predecir con exactitud su posterior capacidad de respuesta a la terapia, pero sólo a condición de que estos pacientes no fueran pretratados con antibióticos de amplio espectro.
Cada vez hay más pruebas procedentes de estudios en humanos y experimentos preclínicos de que el microbioma intestinal puede modular la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer basadas en células T, como el bloqueo de puntos de control inmunitarios. La inmunoterapia con células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR) CD19 ha abierto nuevas opciones de tratamiento para pacientes con ciertas formas de leucemias o linfomas de células B refractarios y recidivantes. Pero la terapia se ve obstaculizada por una considerable heterogeneidad en las respuestas. La remisión completa y a largo plazo sólo se consigue en hasta el 40% de los pacientes.
Investigadores de múltiples centros de Alemania y Estados Unidos, dirigidos por Eran Elinav, director de la División de Microbioma y Cáncer del DKFZ-Instituto Weizmann de Ciencias, han descubierto que el microbioma intestinal puede modular la eficacia de la inmunoterapia con células CAR-T CD19 en pacientes con leucemias y linfomas de células B.
En este estudio prospectivo de mayor envergadura se ha realizado un seguimiento de 172 pacientes con linfoma que habían fracasado previamente a múltiples rondas de quimioterapia, desde antes del inicio de la inmunoterapia CAR-T hasta dos años después. Curiosamente, el 20% de los pacientes que recibieron un subconjunto de antibióticos de amplio espectro («alto riesgo»), como meropenem, piperacilina-tazobactam o cefepima, presentaron una respuesta clínica alterada a la terapia CAR-T posterior, en comparación con los pacientes que recibieron otros antibióticos y los pacientes que no fueron tratados con antibióticos antes de la terapia.
Sin embargo, esta menor respuesta a la terapia CAR-T asociada a los antibióticos no se debió a los efectos de los propios antibióticos, sino más bien al hecho de que los pacientes tratados con antibióticos de «alto riesgo» antes del inicio de la terapia CAR-T tendían a tener una mayor carga tumoral previa a la terapia y una mayor inflamación sistémica en comparación con los pacientes no tratados con antibióticos. Estas condiciones adversas previas al tratamiento hicieron que la terapia CAR-T posterior fuera menos eficaz.
Es importante destacar que la exclusión del análisis de estos pacientes de «alto riesgo» tratados con antibióticos permitió a los investigadores identificar asociaciones sólidas y previamente enmascaradas entre el microbioma intestinal previo a la terapia CAR-T y la posterior respuesta clínica a la inmunoterapia (incluida la supervivencia de los pacientes). Para reforzar aún más las conexiones entre el microbioma de partida y la eficacia de la terapia CAR-T más allá de la geografía, la dieta y otros factores de confusión «locales», los investigadores utilizaron a continuación modelos de aprendizaje automático entrenados en los pacientes alemanes y aplicados después como validación en los respectivos pacientes estadounidenses.
Es importante destacar que los modelos fueron capaces de predecir de forma potente los resultados de la terapia, pero sólo tras excluir a los pacientes expuestos a antibióticos de «alto riesgo». En otras palabras, el estudio demostró que el microbioma intestinal previo a la terapia en pacientes con linfoma puede ayudar a predecir su respuesta a la posterior terapia CAR-T CD19 en todas las poblaciones, a menos que su microbioma se vea alterado por antibióticos de amplio espectro.
Los investigadores identificaron varias características clave del microbioma que permiten predecir la eficacia de la CAR-T, entre ellas especies de Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium y Akkermansia. De estas especies, Akkermansia también se asoció con niveles más elevados de células T periféricas en estos pacientes.
En conjunto, el estudio revela fuertes asociaciones entre los microbiomas y los resultados de CAR-T, que el primer autor Christoph Stein-Thoeringer (ahora profesor en el Centro Médico Universitario de Tübingen, Alemania) cree que puede contribuir al desarrollo de predicciones basadas en microbiomas de los resultados de la inmunoterapia con células CAR-T. Además, los hallazgos de este estudio pueden permitir comprender mejor la activación diferencial de las células CAR-T, su persistencia y su eficacia clínica en distintos pacientes. El estudio también subraya la necesidad de seguir investigando la naturaleza causal de la relación entre el microbioma intestinal y los resultados de la inmunoterapia contra el cáncer.
«Estos hallazgos tan interesantes», afirmó el Prof. Elinav, «ejemplifican el potencial de las firmas únicas de nuestro microbioma para ser aprovechadas como posibles marcadores de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento en múltiples trastornos humanos, incluido el cáncer. Con nuevas investigaciones, esperamos que los diagnósticos y terapias basados en el microbioma se incorporen al campo de la oncología de precisión».