En un nuevo estudio de la Universidad de Tel Aviv publicado en la revista Nature Cancer, los investigadores identificaron y caracterizaron un nuevo mecanismo que facilita la formación de metástasis cerebrales y descubrieron que la alteración de este mecanismo reducía significativamente el desarrollo de metástasis cerebrales en ratones.
La investigación fue dirigida por la Prof. Neta Erez, jefa del laboratorio de biología de tumores del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Sackler, y miembros de su equipo: Omer Adler, Yael Zeit y Noam Cohen, en colaboración con la Prof. Shlomit Yust Katz del Centro Médico Rabin (Hospital Beilinson) y el Prof. Tobias Pukrop del Hospital de Ratisbona, Alemania. El estudio contó con el apoyo de la Alianza para la Investigación del Melanoma (MRA), el Centro de Investigación de Biología del Cáncer de la Universidad de Tel Aviv, el Programa de Medicina Personalizada de la Fundación Científica de Israel (ISF IPMP) y la Fundación Alemana para la Investigación del Cáncer (DFG).
Las metástasis cerebrales son una de las formas más mortíferas de metástasis del cáncer. Son entre dos y 10 veces más frecuentes que los tumores del sistema nervioso central (SNC). A pesar de los avances logrados en los últimos años en el desarrollo de tratamientos novedosos para el melanoma y el cáncer de mama, las metástasis cerebrales siguen siendo altamente letales, con graves tasas de supervivencia inferiores a un año en muchos casos. La incidencia de las metástasis cerebrales ha ido en aumento en los últimos años, probablemente como consecuencia de las mejoras en los métodos de diagnóstico, así como de los avances en el tratamiento de las metástasis en otros órganos. Por lo tanto, desarrollar mejores estrategias terapéuticas para las metástasis cerebrales es una necesidad urgente.
En este nuevo estudio de la Universidad de Tel Aviv, los investigadores demuestran que la lipocalina-2 (LCN2) es un factor clave en la inducción de la neuroinflamación en el cerebro. Además, los investigadores descubrieron que los niveles elevados de LCN2 en la sangre de los pacientes y en las metástasis cerebrales de varios tipos de cáncer se asocian a la progresión de la enfermedad y a una menor supervivencia. La LCN2 es una proteína secretada que funciona en el sistema inmunitario innato y se descubrió originalmente por su capacidad para unirse a moléculas de hierro y como parte del proceso inflamatorio en la lucha contra la infección bacteriana. La LCN2 es producida por una gran variedad de células y se ha demostrado que interviene en múltiples procesos relacionados con el cáncer.
La profesora Neta Erez afirmó: «Nuestros hallazgos revelan un mecanismo desconocido hasta ahora, mediado por LCN2, que pone de manifiesto un papel central para las interacciones mutuas entre las células inmunitarias reclutadas en el cerebro (granulocitos) y las células gliales cerebrales (astrocitos) en la promoción de la inflamación y en la formación de metástasis cerebrales. Los hallazgos establecen a LCN2 como un nuevo marcador pronóstico y una potencial diana terapéutica».
El Prof. Erez añadió: «Demostramos que las señales secretadas a la sangre desde el tumor primario estimulan la activación proinflamatoria de los astrocitos en el cerebro. Los astrocitos promueven el reclutamiento de células inflamatorias de la médula ósea (granulocitos) en el cerebro, y éstas a su vez se convierten en una fuente principal de señalización de LCN2. Demostramos la importancia de LCN2 para el desarrollo de metástasis inhibiendo genéticamente su expresión en ratones, lo que produjo una disminución significativa de la neuro inflamación y una reducción de las metástasis cerebrales. Además, en muestras de sangre y tejido de pacientes con metástasis cerebrales de tres tipos de cáncer, los niveles de LCN2 en sangre se correlacionaron con la progresión de la enfermedad y con una menor supervivencia , lo que sitúa a LCN2 como un posible marcador pronóstico de las metástasis cerebrales».
Y siguió su discurso: «Analizamos los niveles de proteína LCN2 en la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de ratones con metástasis cerebrales, y descubrimos que los niveles de LCN2 aumentaban mucho en ratones con metástasis de melanoma y cáncer de mama en comparación con ratones sanos. Y lo que es más importante, el aumento de LCN2 en sangre precedió a la detección de metástasis cerebrales mediante resonancia magnética. Además, los ratones en los que los niveles de LCN2 eran muy elevados desarrollaron metástasis cerebrales más tarde, lo que establece aún más el LCN2 como marcador predictivo de metástasis cerebrales».
Los investigadores también examinaron si el LCN2 está elevado en la sangre de los pacientes con melanoma en el momento del diagnóstico inicial, y si puede ser un factor pronóstico. Los resultados indicaron que los pacientes con melanoma tenían niveles significativamente más altos de LCN2 en la sangre en comparación con las muestras de individuos sanos. Sorprendentemente, los pacientes que desarrollaban metástasis cerebrales mostraban niveles significativamente más altos de LCN2 incluso antes del diagnóstico de las metástasis, y los niveles altos de LCN2 en la sangre se correlacionaban con una peor supervivencia.
Por último, Erez resumió: «Hemos identificado un nuevo mecanismo en el que LCN2 media la comunicación entre las células inmunitarias de la médula ósea y las células de sostén del cerebro, activa los mecanismos inflamatorios y contribuye así a la progresión de la enfermedad metastásica en el cerebro, y demostrado su importancia. Los aspectos funcionales y pronósticos de LCN2 que hemos identificado en las metástasis cerebrales en modelos de ratón, así como en pacientes con cáncer, sugieren que dirigirse a LCN2 puede ser una estrategia terapéutica eficaz para retrasar o prevenir la recurrencia de las metástasis cerebrales».