Un nuevo estudio de la Universidad de Tel Aviv ha revelado una actividad cerebral patológica. Esta precede en muchos años a la aparición de los primeros síntomas del Alzheimer. Se trata del aumento de la actividad en el hipocampo durante la anestesia y el sueño, resultado de un fallo en el mecanismo que estabiliza la red neuronal. Los investigadores creen que el descubrimiento de esta actividad anormal durante estados cerebrales específicos podría permitir un diagnóstico precoz del Alzheimer. Significa que a la larga conduciría a un tratamiento más eficaz de una enfermedad que aún carece de terapias efectivas.
El estudio fue dirigido por la profesora Inna Slutsky y los estudiantes de doctorado Daniel Zarhin y Refaela Atsmon. Estos dos son de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv. Y el artículo se publicó en la prestigiosa revista científica Cell Reports.
Para comenzar, el profesor Slutsky confirmó: «Según el reciente estudio publicado este mes en la revista Lancet Public Health, el número de personas con demencia en todo el mundo aumentará de 50 millones en 2019 a más de 150 millones en 2050. Con un crecimiento de ~370% en el norte de África y Oriente Medio. En Israel, se prevé un aumento del 145%, en comparación con el ~74% en Europa Occidental. Este aumento de la prevalencia del Alzheimer por el incremento previsto del crecimiento de la población y de la esperanza de vida continuará a menos que desarrollemos tratamientos eficaces. Esto es claramente una alerta para invertir en la investigación de la demencia y su forma más frecuente: la enfermedad de Alzheimer».
«Las innovadoras tecnologías de imagen desarrolladas en los últimos años han revelado que los depósitos de amiloide, sello distintivo de la patología de la enfermedad de Alzheimer, se forman en los cerebros de los pacientes hasta 10 o 20 años antes de la aparición de los síntomas típicos, como el deterioro de la memoria y el deterioro cognitivo. Por desgracia, la mayoría de los esfuerzos por tratar la enfermedad de Alzheimer reduciendo la cantidad de proteínas beta amiloides y su agregación han fracasado. Si pudiéramos detectar la enfermedad en la fase presintomática y mantenerla en una fase latente durante muchos años, sería un gran logro en este campo. Creemos que la identificación de una firma de actividad cerebral aberrante en la fase presintomática del Alzheimer y la comprensión de los mecanismos que subyacen a su desarrollo son la clave para un tratamiento eficaz».
Los investigadores utilizaron modelos animales con Alzheimer, centrándose en la región del hipocampo del cerebro. Este desempeña un papel clave en los procesos de memoria, y que se sabe que está deteriorada en los pacientes de Alzheimer. Al principio, midieron la actividad celular en el hipocampo cuando el animal modelo estaba despierto, activo y explorando su entorno. Para ello utilizaron métodos avanzados que miden la actividad cerebral con una resolución de neuronas individuales.
A la luz de estos resultados, los investigadores examinaron la actividad del hipocampo en otros estados de conciencia: bajo anestesia y durante el sueño natural. Refaela Atsmon: «Se sabe que la actividad neuronal del hipocampo disminuye durante el sueño en animales sanos. Pero cuando examiné animales modelo en fases tempranas del Alzheimer, descubrí que su actividad en el hipocampo seguía siendo alta incluso durante el sueño. Esto se debe a un fallo en la regulación fisiológica, nunca antes observado en el contexto de la enfermedad de Alzheimer».
Daniel Zarhin descubrió una desregulación similar en animales modelo bajo anestesia. La actividad neuronal no decae, las neuronas funcionan de forma demasiado sincronizada y se forma un patrón eléctrico patológico. Halit Baeloha, que investiga los problemas de sueño relacionados con el Alzheimer, subraya que la alteración descubierta comienza antes de la aparición de los típicos trastornos del sueño observados en los enfermos de Alzheimer.
En la siguiente fase del estudio, los investigadores se preguntaron cuál era la causa de esta anomalía. Para ello, se basaron en los hallazgos de estudios anteriores del laboratorio del profesor Slutsky y de otros investigadores sobre la homeostasis de las redes neuronales: cada circuito neuronal tiene un punto de actividad establecido, mantenido por numerosos mecanismos estabilizadores. Estos mecanismos se activan cuando se altera el equilibrio, restaurando la actividad neuronal a su punto de referencia original.
¿Es una alteración de estos mecanismos homeostáticos la principal causa de la actividad cerebral aberrante durante el sueño y la anestesia en los modelos animales de la enfermedad de Alzheimer? Para comprobarlo, la doctora Antonella Ruggiero examinó el efecto de varios anestésicos sobre las neuronas cultivadas en un chip. Y descubrió que reducen el punto de ajuste de la actividad neuronal. En las redes neuronales sanas, la actividad se mantuvo baja a lo largo del tiempo. Pero en las redes neuronales que expresan mutaciones familiares de Alzheimer, el punto de ajuste reducido se recupera rápidamente, a pesar de la presencia de anestésicos. En otro experimento, Ruggiero aumentó la actividad neuronal y descubrió un fallo en los mecanismos responsables de restablecer la actividad a su punto de ajuste normal en las neuronas que expresan mutaciones del Alzheimer.
Los investigadores trataron ahora de examinar un posible fármaco para el mecanismo de regulación alterado. Al respecto, el profesor Slutsky afirmó: «La inestabilidad en la actividad neuronal que encontramos en este estudio es conocida por la epilepsia. En un estudio anterior descubrimos que un fármaco existente para la esclerosis múltiple podría ayudar a los pacientes de epilepsia. Lo hace al activar un mecanismo homeostático que reduce el punto de ajuste de la actividad neuronal. La estudiante Shiri Shoob examinó el efecto del fármaco sobre la actividad del hipocampo en el modelo animal del Alzheimer. Descubrió que en este caso también el fármaco estabiliza la actividad y reduce la actividad patológica observada durante la anestesia».