Des chercheurs de l'Institut Weizmann révèlent comment les cellules vieillissantes échappent à notre système immunitaire et proposent de développer un traitement innovant contre les maladies liées à l'âge et l'inflammation chronique
Lorsqu’un évier déborde, l’inondation est généralement due à un blocage qui s’est formé dans les canalisations. De même, à mesure que nous vieillissons, notre corps est inondé de cellules âgées ou sénescentes, qui ont cessé de se diviser mais, plutôt que de mourir, restent actives et s’accumulent dans les tissus corporels. Des études récentes ont montré que l’élimination de ces cellules pourrait retarder les maladies liées à l’âge, réduire l’inflammation et prolonger la vie. Cependant, malgré son grand potentiel, il n’existe actuellement aucun médicament capable d’agir directement et efficacement sur ces cellules.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences proposent une approche alternative. Dans une nouvelle étude publiée dans Biologie cellulaire de la nature , révèlent que les cellules sénescentes s'accumulent dans l'organisme, obstruant le système immunitaire, empêchant ainsi leur propre élimination. Les scientifiques ont démontré chez la souris comment débloquer ce blocage grâce à l’immunothérapie, la nouvelle génération de traitements qui révolutionne le traitement du cancer. Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à un traitement innovant des maladies liées à l’âge et d’autres troubles chroniques.
« Même si le traitement n’a pas stoppé l’horloge du vieillissement, il a réussi à se débarrasser des cellules sénescentes et même à réduire la libération de protéines inflammatoires. »
Le laboratoire du professeur VdeRy Krijanovsky au Département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann étudie depuis longtemps les processus biologiques caractéristiques du vieillissement, en particulier la participation des cellules sénescentes aux maladies liées à l'âge et à l'inflammation chronique. Un modèle mathématique développé en 2019 par le professeur Weizmann Uri Alon , en collaboration avec Krizhanovsky, a prédit que, alors que les cellules sénescentes sont éliminées d'un corps jeune en quelques jours, dans un corps âgé, elles parviennent à retarder leur propre élimination. La nouvelle étude, dirigée par les docteurs Julia Majewska et Amit Agrawal, révèle le mécanisme qui rend cela possible : comment les cellules sénescentes échappent au système immunitaire de la même manière que les cellules cancéreuses.
Les chercheurs ont découvert que les cellules pulmonaires de souris sénescentes expriment de grandes quantités de protéines qui suppriment le système immunitaire, en particulier PD-L1. Cette protéine, bien connue en oncologie, est une cible clé pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux, car il a été démontré que les cellules cancéreuses utilisent PD-L1 pour réduire la capacité du système immunitaire à les reconnaître et à les détruire.
La question est cependant de savoir comment se produit cette surexpression d’une protéine immunosuppressive. Le processus de vieillissement cellulaire peut être comparé au fait d'appuyer simultanément sur l'accélérateur et sur le frein : appuyer sur l'accélérateur signifie que la cellule reste très active, tandis qu'à l'inverse, appuyer sur le frein amène la cellule à la fin de sa vie. cycle de vie. vie normale et cesse de se diviser (c’est précisément pour cette raison que les cellules sénescentes sont parfois appelées « zombies »). Un élément clé des freins est la protéine p16, qui supprime la réplication de l’ADN dans la cellule. Dans leur étude, les chercheurs ont découvert qu’il existe une corrélation entre l’augmentation de p16 au cours du vieillissement cellulaire et l’augmentation des taux de PD-L1. Ils ont également découvert le mécanisme moléculaire responsable de cette augmentation : p16 supprime un processus cellulaire naturel qui marque la dégradation de PD-L1.
Au-delà du moment senior
Cependant, les cellules sénescentes ne jouent pas seulement un rôle important dans le vieillissement. Dans des études antérieures, l'équipe de Krizhanovsky avait montré que l'accumulation de ces cellules contribuait aux maladies pulmonaires chroniques et à d'autres troubles. L'étude actuelle montre comment les niveaux de protéine PD-L1 augmentent non seulement avec le vieillissement, mais également dans un modèle murin de maladie pulmonaire obstructive chronique, plus fréquente chez les fumeurs. De plus, les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de cette maladie possèdent des cellules sénescentes qui expriment des niveaux élevés de p16 et de PD-L1.
Une fois qu’il est devenu clair que les cellules sénescentes, comme les cellules cancéreuses, expriment des niveaux élevés de PD-L1, ce qui les aide à échapper au système immunitaire, les chercheurs ont émis l’hypothèse que ces connaissances pourraient être utilisées pour attaquer les cellules sénescentes avec un degré de précision relativement élevé. Ils ont décidé de profiter d’un anticorps déjà approuvé pour traiter plusieurs types de cancer, en l’utilisant pour identifier PD-L1 sur les membranes cellulaires et activer le système immunitaire contre lui. Les chercheurs ont testé cet anticorps chez des souris âgées, ainsi que chez des souris présentant des lésions inflammatoires chroniques et à court terme des poumons. Comme ils s’y attendaient, l’anticorps a activé les lymphocytes T, les guerriers du système immunitaire, ainsi que d’autres cellules immunitaires, entraînant une réduction du nombre de cellules sénescentes.
"Bien que le traitement que nous avons examiné n'ait pas arrêté l'horloge du vieillissement, il a réussi à se débarrasser des cellules sénescentes chez la souris et même à réduire la libération de petites protéines qui favorisent l'inflammation chez les personnes âgées et les maladies chroniques", explique Krizhanovsky. « Étant donné que PD-L1 est exprimé en grande quantité et non seulement dans les cellules sénescentes, nous pensons que la clé du développement d'un traitement spécifique et efficace sera l'ingénierie d'anticorps capables d'identifier deux protéines en même temps : PD-L1 et une indicateur du vieillissement. "Cette découverte laisse espérer que l'immunothérapie pourrait être utilisée à l'avenir pour traiter non seulement le cancer, mais également les maladies liées à l'âge et l'inflammation chronique."
chiffres scientifiques
Dans un organisme jeune, moins de 1 % des cellules sont sénescentes. Chez les personnes âgées, ce chiffre peut atteindre jusqu'à 15 % dans certains tissus corporels.
Le Dr Avi Mayo, Lior Roitman, Ilanit Sopher, le Dr Avi Maimon et le professeur Uri Alon du département Weizmann de biologie cellulaire moléculaire ont également participé à l'étude ; Rishita Chatterjee et Dr Jarmila Kralova du Département Weizmann d'immunologie et de biologie régénérative ; Dr Tomer Landsberger, Yonatan Katzenelenbogen et professeur Ido Amit du département Weizmann d'immunologie systémique ; Drs. Tomer Meir-Salame et Efrat Hagai du département des installations de base des sciences de la vie de Weizmann ; et Juan-Felipe Pérez-Correa et le professeur Wolfgang Wagner de la Faculté de médecine, Université RWTH Aachen, Aix-la-Chapelle, Allemagne.
Source : INSTITUT DES SCIENCES WEIZMANN